Спірива респімат розчин д/інг. 2.5 мкг/інг по 4 мл (60 доз) у картр. з інг-ром Респімат®

СПИРИВА РЕСПИМАТ р-р д/инг., 2,5 мкг/инг по 4 мл (60 инг) 

Склад:

діюча речовина: тіотропію броміду моногідрат, що відповідає тіотропію;

1 інгаляція містить тіотропію броміду моногідрату 3,124 мкг, що відповідає 2,5 мкг тіотропію;

допоміжні речовини: бензалконію хлорид, динатрію едетат, вода очищена, кислота хлористоводнева розведена.

 Лікарська форма.  Розчин для інгаляції.

Основні фізико-хімічні властивості:  картриджі об’ємом до 4,5 мл, що заповнені рідиною, затиснуті в алюмінієві циліндри для РЕСПІМАТ, з вдавленою захисною прокладкою.

 Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів. Антихолінергічні засоби. Тіотропію бромід.

Код АТХ R03B B04.

 Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість з підтипами рецепторів від М1 до М5. У дихальних шляхах тіотропію бромід конкурентно та оборотно зв’язується з М3-рецепторами бронхіальної гладкої мускулатури, протидіючи холінергічному (бронхозвужувальному) впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення бронхіальних гладких м’язів. Ефект був  дозозалежним  та  тривав  більше  24  годин.  Оскільки  тіотропій  є  бронхоселективним N-четвертинним антихолінергиком, при інгаляційному застосуванні він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до появи системних антихолінергічних ефектів.

Фармакодинамічні ефекти

Дисоціація тіотропію броміду, особливо із М3-рецепторів, є повільною. При цьому період напівжиття значно довший ніж у іпратропію. Дисоціація із M2-рецепторів є швидшою, ніж із M3, що у функціональних дослідженнях in vitro виявило більшу селективність (кінетично контрольовану) до субтипу рецептора М3, ніж М2. Було виявлено, що висока потужність та повільна дисоціація рецепторів клінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів із ХОЗЛ та астмою.

Бронходилатація після інгаляції тіотропію, в першу чергу, є місцевим ефектом (у дихальних шляхах) і не системним.

 Клінічна ефективність та безпека для пацієнтів з ХОЗЛ

Програма клінічної розробки фази III включала два однорічні, два 12-тижневі та два 4-тижневі рандомізовані подвійні сліпі дослідження за участю 2901 пацієнта з ХОЗЛ (1038 пацієнтів отримували по 5 мкг тіотропію). Однорічна програма включала два плацебо-контрольовані випробування. Два 12-тижневі випробування передбачали контроль як активним препаратом (іпратропій), так і плацебо. Всі шість досліджень передбачали вимірювання легеневої функції. Крім того, два однорічні дослідження включали визначення частоти задишки, оцінку якості життя, пов'язаної зі здоров'ям, та оцінку впливу на частоту загострень.

Плацебо-контрольовані дослідження. Легенева функція

Тіотропію розчин для інгаляції, який вводили 1 раз на добу, забезпечив суттєве покращення легеневої функції (об'єм форсованого видиху за одну секунду та форсована життєва ємність легень) упродовж 30 хвилин після першої дози порівняно з плацебо (середнє покращення ОФВ1 через 30 хвилин: 0,113 літра; 95% довірчий інтервал (ДІ): від 0,102 до 0,125 літра, p< 0,0001). Покращення легеневої функції зберігалося упродовж 24 годин у стабільному стані порівняно з плацебо (середнє покращення ОФВ1: 0,122 літри; 95% ДІ: від 0,106 до 0,138 літра, p<0,0001).

Фармакодинамічно стабільний стан був досягнутий через один тиждень.

 ПІРИВА РЕСПІМАТ суттєво покращила показник ранкової та вечірньої максимальної об'ємної швидкості видиху відповідно до щоденних вимірювань пацієнтом порівняно з плацебо (середнє покращення максимальної об'ємної швидкості видиху: середнє покращення вранці на 22 л/хв; 95% ДІ: від 18 до 55 л/хв, p< 0,0001; ввечері на 26 л/хв; 95% ДІ: від 23 до 30 л/хв, p<0,0001). Застосування препарату СПІРИВА РЕСПІМАТ призвело до зниження частоти застосування бронходилататорів для невідкладної допомоги порівняно з плацебо (середнє зниження частоти застосування препаратів для невідкладної допомоги на 0,66 випадку на добу, 95% ДІ: від 0,51 до 0,81 випадку на добу, p<0,0001).

 Бронходилатуючий ефект препарату СПІРИВИ РЕСПІМАТ зберігався упродовж усього однорічного періоду застосування без ознак непереносимості.

 Задишка, якість життя пов'язана зі здоров'ям, загострення ХОЗЛ в довгострокових 1 річних дослідженнях.

Задишка.  СПІРИВА РЕСПІМАТ суттєво знизила частоту виникнення задишки (за оцінкою на основі індексу транзиторної задишки) порівняно з плацебо (середнє покращення на 1,05 бала; 95% ДІ: від 0,73 до 1,38 бала, p<0,0001). Покращення тривало упродовж усього періоду лікування.

Якість життя, пов'язана зі здоров'ям Покращення середньої загальної оцінки пацієнтами якості життя (виміряної на основі анкети Госпіталю Святого Георгія для оцінки дихальної функції) при прийомі препарату СПІРИВИ РЕСПІМАТ порівняно з плацебо за результатами двох однорічних досліджень на 3,5 бала (95% ДІ: від 2,1 до 4,9, p<0,0001). Зниження на 4 бали вважається клінічно значимим.

Загострення ХОЗЛ

Результати трьох однорічних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних випробувань лікування препаратом СПІРИВОЮ РЕСПІМАТ продемонстрували суттєве зниження ризику загострення ХОЗЛ порівняно з плацебо. Загострення ХОЗЛ визначали як комплекс щонайменше двох явищ/симптомів в органах дихання тривалістю три дні чи більше, для яких потрібна зміна лікування (призначення антибіотиків та/або системних кортикостероїдів та/або суттєва зміна призначених лікарських засобів для лікування органів дихання). Лікування препаратом СПІРИВА РЕСПІМАТ призвело до зниження ризику госпіталізації через загострення ХОЗЛ (значне зниження ризику в великомасштабному дослідженні серед пацієнтів із загостренням).

Результати сукупного аналізу результатів двох випробувань фази III та окремого аналізу додаткового дослідження серед пацієнтів із загостренням подані в таблиці 1. Всі лікарські засоби для органів дихання, за винятком антихолінергічних засобів та β-агоністів тривалої дії, допускалися як супутня терапія, тобто β-агоністи швидкої дії, інгаляційні кортикостероїди та ксантини. У дослідженні  впливу на загострення у пацієнтів із загостренням також допускався прийом β-агоністів тривалої дії.

 Таблиця 1

Статистичний аналіз випадків загострення ХОЗЛ та випадків госпіталізації через загострення ХОЗЛ серед пацієнтів з ХОЗЛ від помірного до дуже тяжкого ступеня

a Час до першої події: кількість днів лікування до того моменту, як у 25% пацієнтів виникне щонайменше одне загострення ХОЗЛ/випадок госпіталізації через загострення ХОЗЛ. В дослідженні A у 25% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося загострення до дня 112, тоді як у 25% пацієнтів, які отримували препарат СПІРИВА РЕСПІМАТ, відмічалося загострення до дня 173 (p=0,09); в дослідженні B у 25% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося загострення до дня 74, тоді як у 25% пацієнтів, які отримували СПІРИВУ РЕСПІМАТ, відмічалося загострення до дня 149 (p<0,0001).

b Співвідношення ризиків оцінювали на основі моделі пропорційних ризиків Кокса.  Процентне співвідношення зниження ризику становить 100 (1 - співвідношення ризиків).

c Пуасонівська регресія. Зниження ризику становить 100 (1 - відносний ризик).

d Об'єднання результатів було зазначено при розробці дизайну досліджень.  Кінцеві точки оцінки загострення значно покращилися в окремих аналізах результатів двох однорічних досліджень.

 Клінічна ефективність та безпека в пацієнтів з астмою

Клінічна програма фази III серед пацієнтів з персистуючою астмою у дорослих включала два 1-річні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження за участю  907 пацієнтів з астмою (453 пацієнти, які отримували препарат СПІРИВА РЕСПІМАТ), яким застосовували комбіноване лікування інгаляційним кортикостероїдом (ІКС) (≥800 мкг будесоніду/доба або еквівалент) та β-агоністами тривалої дії. Дослідження включали вимірювання легеневої функції та оцінку тяжких загострень як первинних кінцевих точок.

Дослідження PrimoTinA за участю пацієнтів з астмою

У двох однорічних дослідженнях у пацієнтів, в яких відмічалися симптоми при отриманні підтримуючого лікування, що включало принаймні ІКС (≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) в комбінації з β-агоністами тривалої дії, СПІРИВА РЕСПІМАТ демонструвала клінічно значиме покращення легеневої функції порівняно з плацебо при застосуванні в комбінації з основним лікуванням.

На 24 тижні середнє покращення показників пікового та мінімального ОФВ1 складало 0,110 літра (95% ДІ: від 0,063 до 0,158 літра, p<0,0001) та 0,093 літра (95% ДІ: від 0,050 до 0,137 літра, p<0,0001) відповідно. Покращення функції легень порівняно з плацебо зберігалося упродовж 24 годин.

В дослідженнях PrimoTinA у хворих з астмою лікування пацієнтів (N=453) комбінацією ІКС з β-агоністами тривалої дії й тіотропієм знизило ризик розвитку тяжких загострень астми на 21% порівняно з лікуванням пацієнтів (N=454) комбінацією ІКС з β-агоністами тривалої дії та плацебо. Зниження ризику з точки зору середньої частоти тяжких загострень астми за один пацієнто-рік складало 20%.

Ці результати підтверджувалися зниженням ризику погіршення астми на 31% та зниженням ризику на 24% з точки зору середньої частоти погіршення астми за один пацієнто-рік (див. таблицю 2).

 Таблиця 2

Загострення в пацієнтів, в яких відмічаються симптоми та які отримували ІКС (≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) в комбінації з β-агоністами тривалої дії (дослідження PrimoTinA за участю хворих на астму) 

 a  ≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент.

 b Співвідношення ризиків, довірчий інтервал та p-значення, отримані на основі моделі пропорційних ризиків Кокса, при врахуванні лише лікування як ефекту. Процентне співвідношення зниження ризику становить 100 (1 - співвідношення ризиків).

 c Час до першої події: кількість днів до лікування до того моменту, як у 25%/50% пацієнтів виникло принаймні одне серйозне загострення астми/погіршення астми.

d Відносний ризик було встановлено на основі паусонівської регресії з використанням логарифмічної експозиції (в роках) як корекції. Процентне зниження ризику становить 100 (1 - відносний ризик).

Пацієнти дитячого віку

Астма

Всі дослідження фази III у пацієнтів дитячого віку з персистуючою астмою (1─17 років) являли собою рандомізовані подвійні сліпі та плацебо-контрольовані випробування. Всі пацієнти отримували основне лікування, яке включало ІКС (інгаляційні кортикостероїди).

Тяжка астма

Підлітки 12─17 років

В 12-тижневе дослідження PensieTinA-asthma було зараховано 392 пацієнти (130 лікувалися засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми на фоні отримання високої дози ІКС (інгаляційні кортикостероїди) з одним препаратом базисної терапії або середньої дози ІКС з двома препаратами базисної терапії.

Для пацієнтів віком 12─17 років висока доза ІКС становила > 800─1600 мкг будесоніду/добу або еквівалент, а середня доза ІКС (інгаляційні кортикостероїди) — 400─800 мкг будесоніду/добу або еквівалент. Крім того, пацієнти віком 12─14 років могли отримувати дозу ІКС > 400 мкг будесоніду/добу або еквівалент та щонайменше один препарат базисної терапії або ≥ 200 мкг будесоніду/добу або еквівалент та щонайменше два препарати базисної терапії. 

В цьому дослідженні при застосуванні препарату СПІРИВА РЕСПІМАТ  як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при застосуванні плацебо, проте відмінності в піковому та залишковому значеннях ОФВ1 (обсягу повітря при форсованому видиху за 1 секунду) не були статистично значущими.

• Через 12 тижнів середнє покращення в піковому та залишковому значеннях ОФВ1 становило 0,090 л (95%-ний ДІ: від -0,019 до 0,198 л, p=0,1039) та 0,054 л (95%-ний ДІ: від -0,061 до 0,168 л, p=0,3605) відповідно.
• Через 12 тижнів СПІРИВА РЕСПІМАТ значно покращив ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху (МШВ)   (ранкова 17,4 л/хв; 95%-ний ДІ: від 5,1 до 29,6 л/хв; вечірня 17,6 л/хв; 95%-ний ДІ: від 5,9 до 29,6 л/хв).

Діти (6─11 років)

В 12-тижневе дослідження VivaTinA-asthma було зараховано 400 пацієнтів (130 лікувалися засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми на фоні отримання високої дози ІКС з одним препаратом базисної терапії або середньої дози ІКС з двома препаратами базисної терапії. Висока доза ІКС становила > 400 мкг будесоніду/добу або еквівалент, а середня доза ІКС — 200─400 мкг будесоніду/добу або еквівалент.

В цьому дослідженні при застосуванні препарату СПІРИВА РЕСПІМАТ як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при застосуванні плацебо.

•  Через 12 тижнів середнє покращення пікового та залишкового значеннь ОФВ1 становило 0,139 л (95%-ний ДІ: від 0,075 до 0,203 л, p<0,0001) та 0,087 л (95%-ний ДІ: від 0,019 до 0,154 л, p=0,0117) відповідно.

 Помірна астма

Підлітки (12─17 років)

В 1-річному дослідженні RubaTinA-asthma у 397 пацієнтів (134 лікувалися засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми на фоні отримання середньої дози ІКС (200─800 мкг будесоніду/добу або еквівалент у пацієнтів віком 12─14 років чи 400─800 мкг будесоніду/добу або еквівалент у пацієнтів віком 15─17 років), при застосуванні препарату СПІРИВА РЕСПІМАТ як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при застосуванні плацебо.

 Діти (6─11 років)

В 1-річному дослідженні CanoTinA-asthma у 401 пацієнта (135 лікувалися засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми на фоні отримання середньої дози ІКС (200─400 мкг будесоніду/добу або еквівалент), при застосуванні препарату СПІРИВА РЕСПІМАТ як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при зас