Фармакодинаміка.
Цефдінір є цефалоспорином ІІІ покоління з широким спектром активності щодо кишкових грамнегативних бактерій. Цефдінір стабільний у присутності деяких, але не всіх ферментів β-лактамази. Як наслідок, багато організмів, стійких до пеніцилінів і деяких цефалоспоринів, сприйнятливі до цефдініру. Цефалоспорини діють так само, як і пеніциліни: вони перешкоджають синтезу пептидоглікану бактеріальної стінки шляхом інгібування кінцевої транспептидації, необхідної для перехресних зв’язків. Цей ефект є бактерицидним.
Механізм дії
Цефдінір є β-лактамним антибіотиком, подібним до пеніцилінів, і переважно є бактерицидним. Цефдінір пригнічує третю і заключну стадію синтезу клітинної стінки бактерій, переважно зв’язуючись з пеніцилін-зв’язуючими білками (ПЗБ), які розташовані всередині бактеріальної клітинної стінки. Пеніцилін-зв’язуючі білки відповідають за кілька етапів синтезу клітинної стінки. Таким чином, внутрішня активність цефдініру, як і інших цефалоспоринів і пеніцилінів проти конкретного організму, залежить від їх здатності отримувати доступ і зв’язуватися з необхідними ПЗБ. Як і всі β-лактамні антибіотики, здатність цефдініру втручатися у ПЗБ-опосередкований синтез клітинної стінки у кінцевому підсумку призводить до лізису клітин. Лізис опосередковується аутолітичними ферментами бактеріальних клітинних стінок (тобто аутолізинами).
Механізм резистентності
Резистентність до цефдініру відбувається, у першу чергу, через гідроліз деяких β-лактамаз, зміну пеніцилін-зв’язуючих білків (ПЗБ) і зниження проникності. Цефдінір неактивний щодо більшості штамів Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., стійких до пеніциліну стрептококів і стійких до метициліну стафілококів. Негативні β-лактамази, стійкі до ампіциліну (BLNAR) штами H. influenzae зазвичай не чутливі до цефдініру.
Тест на антимікробну чутливість цефдініру
Мікроорганізмиa | | МІК (мкг/мл) | | | Зона Діаметр (мм) | |
| S | I | R | S | I | R |
Haemophilus influenzae | ≤1 | | -- | ≥20 | | -- |
Haemophilus parainfluenzae | ≤1 | | -- | ≥20 | | -- |
Moraxella catarrhalis | ≤0,5 | 2 | ≥4 | ≥20 | 17 до 19 | ≤16 |
Streptococcus pneumoniaeb | ≤0,5 | 1 | ≥2 | | -- | |
Streptococcus pyogenes | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥20 | 17 до 19 | ≤16 |
a Стрептококи, крім S. pneumoniae, чутливі до пеніциліну (MIC 0,12 мкг /мл), можна вважати чутливими до цефдініру.
б S. рneumoniae, чутливі до пеніциліну (MIC 0,06 мкг/мл), можна вважати чутливими до цефдініру. Ізоляти S. pneumoniae, протестовані проти 1 мкг диска оксациліну з розмірами зони оксациліну 20 мм, сприйнятливі до пеніциліну і можуть вважатися сприйнятливими до цефдініру. Тестування цефдініру проти пеніцилін-проміжних або пеніцилінорезистентних ізолятів не рекомендується. Надійних критеріїв інтерпретації для цефдініру немає.
Антимікробна активність
Показано, що цефдінір є активним щодо більшості штамів наступних мікроорганізмів як in vitro, так і при клінічних інфекціях.
Грампозитивні бактерії
Staphylococcus aureus (лише метицилінчутливі штами)
Streptococcus pneumoniae (лише пеніцилінчутливі штами)
Streptococcus pyogenes
Грамнегативні бактерії
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Доступні наступні дані in vitro, проте їх клінічна значущість невідома.
Цефдінір in vitro демонструє мінімальні інгібіторні концентрації (MIC) 1 мкг/мл або менше проти (≥ 90 %) штамів наступних мікроорганізмів; проте безпека і ефективність цефдініру при лікуванні клінічних інфекцій, спричинених цими мікроорганізмами, не були встановлені в адекватних і добре контрольованих клінічних дослідженнях.
Грампозитивні бактерії
Staphylococcus epidermidis (лише метицилінчутливі штами)
Streptococcus agalactiae
Viridans group streptococci
Грамнегативні бактерії
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Proteus mirabilis.
Фармакокінетика.
Цефдінір застосовують перорально. Потрапивши у системний кровообіг, цефдінір на 60–70 % зв’язується з білками плазми як у дорослих, так і у дітей; зв’язування з білками плазми не залежить від концентрації. Розподіл відбувається на різних ділянках, включаючи легені, рідину середнього вуха, синуси, шкірні пухирі і мигдалини. Даних про проникнення цефдініру у спинномозкову рідину людини (СРЛ) немає. Цефдінір не підлягає суттєвому метаболізму, його активність в основному зумовлена початковим препаратом. Виведення відбувається головним чином через ниркову екскрецію з середнім періодом напіввиведення у плазмі приблизно 1,7 години.
Всмоктування
Пероральна біодоступність
Максимальні плазмові концентрації цефдініру спостерігаються через 2–4 години після введення дози. Концентрації цефдініру у плазмі крові збільшуються зі збільшенням доз, але збільшення концентрації становить менше, ніж пропорційно до дози від 300 мг (7 мг/кг) до 600 мг (14 мг/кг). Після введення суспензії здоровим дорослим біодоступність цефдініру становить 120 % відносно капсул. Розрахункова абсолютна біодоступність суспензії цефдініру становить 25 %. Показано, що пероральна суспензія цефдінір 250 мг/5 мл є біоеквівалентною дозуванню 125 мг/5 мл у здорових дорослих людей натще.
Вплив їжі
У дорослих, які отримували 250 мг/5 мл пероральну суспензію з високим вмістом жиру, максимальна концентрація (Cmax) і площа під кривою «концентрація–час» (AUC) цефдініру знижувалися на 44% і 33% відповідно. Величина цих скорочень не є клінічно значущою, оскільки дослідження безпеки та ефективності пероральної суспензії у педіатричних пацієнтів проводилися без урахування прийому їжі. Тому цефдінір можна приймати незалежно від їжі.
Метаболізм і екскреція
Цефдінір непомітно метаболізується. Активність головним чином зумовлена діючою речовиною. Цефдінір виводиться головним чином через ниркову екскрецію, середній період напіввиведення з плазми крові становить (t½) 1,7 (±0,6) годин. У здорових осіб з нормальною функцією нирок нирковий кліренс становить 2,0 (±1,0) мл/хв/кг, а периферичний кліренс становить 11,6 (±6,0) і 15,5 (±5,4) мл/хв/кг після введення доз 300 і 600 мг, відповідно. Середній відсоток дози, що виводиться з сечею у незміненому вигляді після введення доз 300 і 600 мг становить 18,4% (±6,4) і 11,6 % (±4,6) відповідно. У пацієнтів з порушенням функції нирок нирковий кліренс знижується.
Оскільки ниркова екскреція є основним шляхом виведення, слід коригувати дозу у пацієнтів з помітним порушенням ниркових функцій або у тих, які знаходяться на гемодіалізі.