Прадакса капсули тв. по 110 мг №60 (10х6)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. механизм действия. дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. после приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое влияние. В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.

В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.

Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением Cmax в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч. Значения Cmax и AUC были пропорциональными дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.

Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет 10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял примерно 12–14 ч. Т½ не зависел от дозы. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Т½ дабигатрана в зависимости от функции почек

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая Cmax, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.